近日ღ◈✿ღ，上海市第一人民医院教授姚晨成/李铮团队联合南方科技大学教授陈浩团队在Advanced Science上发表研究论文ღ◈✿ღ，报道了一种靶向睾丸精母细胞的mRNA-脂质纳米颗粒（Lipid nanoparticle,LNP）治疗平台ღ◈✿ღ，在不同基因变异所致生精障碍小鼠模型中成功挽救精子发生ღ◈✿ღ，并顺利生育子代小鼠凯发K8娱乐平台游戏下载ღ◈✿ღ。
“这一研究从根本上改变了对遗传性男性不育难以治疗的认知ღ◈✿ღ：生精障碍并非不可逆ღ◈✿ღ，而是可通过阶段特异的蛋白功能恢复被重塑ღ◈✿ღ。”中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员李劲松院士指出ღ◈✿ღ，“随着临床级递送系统完善凯发K8娱乐平台游戏下载ღ◈✿ღ，基于mRNA核酸药物的生育力重塑治疗方案有望在未来成为男性不育诊疗的关键里程碑ღ◈✿ღ。”
“不孕症构成了沉重的全球健康负担ღ◈✿ღ，影响全球10%–15%的夫妇ღ◈✿ღ，并导致严重的心理困扰和社会经济影响ღ◈✿ღ。约50%的不孕病例涉及男性因素ღ◈✿ღ。其中ღ◈✿ღ，生精障碍被认为是最严重的类型ღ◈✿ღ。”上海市第一人民医院泌尿男科教授李铮指出ღ◈✿ღ。
生精障碍ღ◈✿ღ，是精子发生障碍（sper-matogenic failure, SPGF）的简称ღ◈✿ღ。《精子发生障碍分型诊疗中国专家共识》将生精障碍分为3种亚型ღ◈✿ღ：“局灶型”ღ◈✿ღ、“阻滞型”和“衰竭型”ღ◈✿ღ。其中ღ◈✿ღ，“阻滞型”生精障碍是指精子发生阻滞于精原细胞ღ◈✿ღ、精母细胞或精子细胞的某一特定阶段ღ◈✿ღ，主要由遗传因素尤其是生精关键基因变异所引起ღ◈✿ღ，是最特殊的男性不育类型之一ღ◈✿ღ。
李铮介绍凯发K8娱乐平台游戏下载ღ◈✿ღ，目前临床上常用的内分泌治疗等方法ღ◈✿ღ，对“阻滞型”生精障碍患者几乎无效ღ◈✿ღ，显微取精成功率极低ღ◈✿ღ，患者往往只能通过供精生育子代ღ◈✿ღ。既往研究尝试通过CRISPR/Cas9基因编辑技术在动物模型中纠正基因变异ღ◈✿ღ，恢复蛋白生理功能ღ◈✿ღ，从而挽救精子发生ღ◈✿ღ，但该技术的脱靶风险凯发K8娱乐平台游戏下载ღ◈✿ღ、长期安全性问题以及人类配子编辑的伦理限制ღ◈✿ღ，使其难以在生殖领域进行临床转化江外江论坛ღ◈✿ღ。因此ღ◈✿ღ，临床亟需开发一种治疗不同基因变异所致“阻滞型”生精障碍患者的安全ღ◈✿ღ、有效且通用的治疗策略ღ◈✿ღ。
蛋白替代治疗凯发K8娱乐平台游戏下载凯发K8娱乐平台游戏下载ღ◈✿ღ，是指向靶细胞或组织递送编码正常蛋白的分子ღ◈✿ღ，使细胞重新获得该蛋白的生物学功能ღ◈✿ღ，而不直接改变基因组序列的治疗方法ღ◈✿ღ。
李铮表示ღ◈✿ღ，相较于体细胞ღ◈✿ღ，外源性分子如核酸如何进入生殖细胞一直是生殖研究领域内的“难点”ღ◈✿ღ。既往报道的电穿孔技术及腺相关病毒存在安全性及效率等限制ღ◈✿ღ，难以实现临床转化ღ◈✿ღ。
“LNP作为新冠疫苗中的重要递送载体ღ◈✿ღ，其安全性及有效性已得到广泛验证ღ◈✿ღ。”李铮说ღ◈✿ღ。为解决生殖细胞体内高效递送难题ღ◈✿ღ，研究团队基于前期构建的可电离脂质库构建LNP文库ღ◈✿ღ，通过睾丸网显微注射结合免疫荧光在体筛选靶向睾丸精母细胞的LNPღ◈✿ღ，最终鉴定出一种能够优先靶向精母细胞并持续表达超过一周的LNP配方（Pool1-LNP3即公济LNP）ღ◈✿ღ。
依托上海市第一人民医院泌尿男科大规模生精障碍专病队列ღ◈✿ღ、生物样本库及多组学数据库ღ◈✿ღ，研究团队构建了基于生精障碍患者致病变异位点的Msh5D486Y/D486Y点突变小鼠江外江论坛ღ◈✿ღ，小鼠表现为雄性不育ღ◈✿ღ，精子发生阻滞于精母细胞ღ◈✿ღ。
研究团队基于公济LNP配方制备Msh5核酸药物ღ◈✿ღ，通过睾丸网显微注射至Msh5D486Y/D486Y点突变小鼠生精小管内ღ◈✿ღ，染色体铺展证实MLH1信号显著恢复ღ◈✿ღ，提示减数分裂程序被功能性重建ღ◈✿ღ。H&E及免疫荧光证实在注射后21天睾丸内三分之一生精小管管腔可见长形精子细胞ღ◈✿ღ，证实其可以成功挽救生精障碍ღ◈✿ღ。
为探究治疗后精子是否具有受精能力ღ◈✿ღ，研究人员使用核酸药物治疗后的Msh5D486Y/D486Y点突变小鼠睾丸精子进行卵胞质内单精子显微注射ღ◈✿ღ，结果显示ღ◈✿ღ，近一半受精卵成功发育至囊胚阶段ღ◈✿ღ，移植后顺利生育子代小鼠ღ◈✿ღ。
基于LNP研发核酸药物ღ◈✿ღ，近年取得突破性进展ღ◈✿ღ。LNP用于新冠疫情的防治取得巨大成功ღ◈✿ღ，给这一疗法创造无限可能ღ◈✿ღ。李铮团队在开始研发阶段ღ◈✿ღ，借鉴应用辉瑞公司阳离子脂质研发LNPღ◈✿ღ，并没有取得相应效果ღ◈✿ღ。早期制备在睾丸精母细胞表达极不稳定ღ◈✿ღ。随后ღ◈✿ღ，组织科研团队联合攻关ღ◈✿ღ，重新寻找具有靶向睾丸的LNPღ◈✿ღ，在30种配方组成的LNP中ღ◈✿ღ，终于筛查到高效稳定的新载体ღ◈✿ღ，公济LNPღ◈✿ღ。第二个拦路虎是如何将核酸药物ღ◈✿ღ，不经过肝脏而能到达生精细胞ღ◈✿ღ。李铮团队采取显微外科手术导航技术ღ◈✿ღ，直接将核酸药物递送至睾丸网ღ◈✿ღ，突破血睾屏障凯发K8娱乐平台游戏下载ღ◈✿ღ，实现精准递送ღ◈✿ღ。
同济大学生命科学与技术学院教授刘默芳认为ღ◈✿ღ，该研究在安全性层面提供了系统证据ღ◈✿ღ：“单精子与胚胎基因型未发现外源序列整合ღ◈✿ღ，组织学与炎症评估亦未见全身毒性ღ◈✿ღ，同时精子形态与染色质成熟度恢复至正常”ღ◈✿ღ。
“mRNA平台所具备的模块化编码江外江论坛江外江论坛ღ◈✿ღ、可重复给药及无基因组整合的安全优势ღ◈✿ღ，为男性不育提供走向‘可编程治疗’的全新路径ღ◈✿ღ。”李劲松院士评价称ღ◈✿ღ，“未来ღ◈✿ღ，该平台治疗不局限于生精障碍江外江论坛ღ◈✿ღ，对于遗传因素所致的少精子症ღ◈✿ღ、畸形精子症ღ◈✿ღ、弱精子症及受精障碍等均有治疗潜力ღ◈✿ღ。”凯发k8娱乐app下载ღ◈✿ღ，k8凯发国际入口ღ◈✿ღ，凯发娱发K8ღ◈✿ღ。k8凯发国际官方网站天生赢家一触即发ღ◈✿ღ，凯发官方app下载ღ◈✿ღ，
